Sam est une jeune femme qui se réveille complètement amnésique, oubliant donc qui elle était, après avoir passé huit jours dans le coma à la suite d'un terrible accident. Alors qu'elle repart à zéro, elle découvre qu'elle n'était pas une personne sympathique et qu'elle était considérée comme une garce. En effet, elle était narcissique et ne s'impliquait jamais dans ses relations. Sam doit donc maintenant lutter entre sa volonté d'être plus gentille et sa tentation d'être plutôt antipathique comme avant. Trouver le juste milieu ne s'avère pas du tout évident!

Samantha Who? est une sitcom, lancée à la rentrée 2007 sur ABC, que l'on doit à Donald Todd et Cecelia Ahern. On y retrouve dans le casting plusieurs actrices connues: Christina Applegate (Jesse, Friends), Jennifer Esposito (Spin City, Related) et Melissa McCarthy (Gilmore Girls).